19.Ріст та розвиток клітин та фактори, які на нього впливають. Старіння та смерть клітин. Причини порушення клітинного циклу та їхні наслідки.

Тема:Ріст та розвиток клітин та фактори, які на нього впливають. Старіння та смерть клітин. Причини порушення клітинного циклу та їхні наслідки.

1.  Репродукція клітин.

Поміркуйте!

Організм людини, за оцінками науковців, складається зі 100 000 (1014) млрд. клітин. І більшість із цієї кількості клітин тіла замінюються новими кожні 7–10 років. Процес оновлення клітин відбувається по-різному в різних частинах тіла, але повне омолодження «з ніг до голови» триває близько 10 років. Завдяки чому відбувається «омолодження» організму людини?

Репродукція клітин – це відтворення нових клітин шляхом поділу вихідної клітини. Відтворення клітин – це виникнення двох клітин з однієї, які містять однакову спадкову інформацію, яка подібна до інформації батьківської вихідної клітини.

 За здатністю до репродукції клітини тваринного організму поділяють на чотири категорії:

1) високоспеціалізовані клітини, що не діляться (нейрони, клітини скелетних м’язів, кардіоміоцити);

2) поновлювані клітини (наприклад, ентероцити – клітини епітелію слизової оболонки кишечнику, що живуть 5 – 10 днів і оновлюються за допомогою камбіальних клітин);

3) стовбурові клітини (зберігають здатність до поділу протягом всього життя організму і замінюють клітини, які гинуть);

4) клітини, які зазвичай не розмножуються, але за певних умов можуть дедиференціюватися і вступати у мітоз (наприклад, гепатоцити, які набувають здатності до поділу за репаративної регенерації).

Завдяки клітинному поділу забезпечується безперервність існування наступних поколінь клітин і цілісних організмів, оскільки індивідуальне життя більшості клітин обмежене порівняно коротким терміном.

Репродукція клітин у багатоклітинних організмів різко збільшує їх адаптивні можливості й створює необхідні передумови для індивідуального та історичного розвитку.

Репродукція клітин в організмі людини може відбуватися шляхом мітозу (непрямий поділ) і амітозу (прямий поділ).

Мітоз – це непрямий поділ еукаріотичних клітин, внаслідок якого утворюються 2 дочірні клітини з таким самим набором хромосом, що й у материнської клітини. Мітоз у клітинному циклі відбувається після інтерфази, під час якої клітина росте, синтезує органічні сполуки, подвоює спадкову інформацію, запасає енергію та готується до мітозу.             

Мітоз умовно поділяють на 4 фази: профазу, метафазу, анафазу і телофазу.

Профаза – фаза конденсації хромосом.

Основними процесами профази є: 1) конденсація (ущільнення) двохроматидних хромосом; 2) розходження центріолей до полюсів; 3) зникнення ядерця; 4) розпад ядерної оболонки; 5) формування веретена поділу.

Метафаза – фаза розташування хромосом на екваторі клітини. Спостерігається прикріплення коротких ниток веретена поділу до центромер і розташування двохроматидних хромосом на екваторі клітини в один ряд.

Анафаза – фаза розходження хромосом. В анафазі відбуваються скорочення ниток веретена поділу та розходження однохроматидних хромосом до полюсів.

Телофаза – фаза деконденсації хромосом. Це свого роду «профаза навпаки», в якій відбуваються: 1) деконденсація однохроматидних хромосом; 2) розташування центріолей біля ядра; 3) формування ядерець; 4) утворення ядерної оболонки; 5) руйнування веретена поділу.

Біологічна роль мітозу полягає в точному відтворенні клітин, забезпеченні рівномірного розподілу хромосом материнської клітини між двома дочірніми клітинами і підтриманні сталості каріотипу. Мітоз є основою росту, регенерації й нестатевого розмноження організмів.

Амітоз – це прямий поділ клітин, що відбувається шляхом поділу ядра, без реплікації ДНК й конденсації хромосом та без утворення веретена поділу. Він властивий високоспеціалізованим клітинам (нейронам, хондроцитам, лейкоцитам крові, клітинам ендотелію кровоносних судин), клітинам пухлин, старіючим клітинам або клітинам, приреченим на загибель (наприклад, клітинам зародкових оболонок ссавців). Амітоз може супроводжуватись поділом клітини з утворенням двох клітин з приблизно однаковою спадковою інформацією, а може обмежуватись поділом ядра без поділу цитоплазми, що приводить до утворення дво- та багатоядерних клітин.

Амітоз порівняно з мітозом трапляється рідше і відіграє другорядну роль у клітинному поділі організмів, оскільки клітини після амітозу зберігають функціональну активність, поділятися уже не можуть.

Біологічна роль амітозу – це швидке поповнення клітинних популяцій у процесі репаративної регенерації.

Отже, мітоз є основним способом репродукції еукаріотичних клітин тіла, що визначає ріст, фізіологічну регенерацію та нестатеве розмноження еукаріотів; амітоз – трапляється рідше й забезпечує репаративну регенерацію.

На мітоз впливають зовнішні й внутрішні, внутрішньоклітинні й позаклітинні чинники. Пусковим чинником для мітотичного поділу клітин є співвідношення об’ємів ядра і цитоплазми. Велику роль відіграє також синтез ДНК і міжклітинні взаємодії.

Чинники, що впливають на мітоз:

1.Зовнішні чинники регуляції мітозу відносять:

- добові ритми. Так, у тварин, яким притаманний нічний спосіб життя, максимум мітозу припадає на день, а у денних тварин й людини – на ніч.

- гамма-промені-спричиняють в клітинах глибокі порушення. Мітотичні хромосоми змінюють форму, розриваються, окремі ділянки хромосом можуть зникати.

- рентгенівські промені - призводять до тимчасового припинення мітозу, але якщо клітини не загинули від опромінення, то мітотичний поділ поступово відновлюється.  

- висока температура, високі дозами йонізуючої радіації, дія рослинних отрут (наприклад, алкалоїд колхіцин, що виділений з бульбоцибулин пізньоцвіту осіннього, має здатність пригнічувати утворення мітотичного веретена) – гальмує мітоз.

2.Внутрішні чинники регуляції мітозу є:

- впливи системи нейрогуморальної регуляції, зумовлені дією гормонів надниркових залоз, гіпофіза, щитоподібної і статевих залоз. Так, для активації клітинного циклу потрібний прогестерон, що є чинником росту.

- самою клітиною (наприклад, зміною синтезу молекул циклінів й циклін-залежних ферментів),

- так і її оточенням(позаклітинні чинники), (наприклад, відсутністю контактів з подібними клітинами або впливом гормонів).

3. Ще одним чинником регуляції є послідовність здійснення стадій мітозу. Крім того, встановлено, що після певної кількості поділів вмикається генетична програма, що не допускає розмноження нащадків цієї клітини.

Отже, на початок, перебіг і завершення мітозу впливають різні зовнішні та внутрішні чинники.

2. Ріст і розвиток клітин та фактори, які на нього впливають. Поняття про проліферацію і диференціацію клітин.

Цитогенез – це ріст й розвиток клітин, що супроводжуються взаємопов’язаними кількісними й якісними перетвореннями. Після свого утворення клітини починають «кількісно» рости й «якісно» розвиватися. Прикладом цитогенетичних перетворень є утворення клітин крові, сперматогенез, овогенез тощо.

Ріст клітин – це сукупність кількісних змін, що зумовлюють збільшення розмірів, маси та об’єму клітин. Ріст клітин визначається переважанням анаболічних процесів синтезу над катаболічними процесами розпаду речовин. Усі клітини здатні до росту, але в кожної з них він відбуватиметься з певними особливостями, що залежать від зовнішніх та внутрішніх чинників. На ріст клітин впливають температура, наявність поживних речовин й води, відсутність шкідливих чинників, функції, рН середовища тощо. Із внутрішніх чинників виокремимо генетичну інформацію та наявність чинників росту.

Чинники росту – природні білки, що зв'язуються із рецепторами на поверхні клітин і стимулюють процеси росту. Крім того, чинники росту важливі для регулювання різноманітності клітинних процесів.

Розвиток клітин – це сукупність якісних змін, що ведуть до появи відмінностей порівняно з попередніми стадіями. У результаті розвитку виникає новий стан клітини, що визначається змінами її хімічного складу, будови й життєдіяльності. Ці зміни мають незворотний, напрямлений та закономірний характер. Під час розвитку відбуваються зміни в цитоплазмі клітин унаслідок її взаємодії з ядром.

Процесам росту й розвитку притаманні певні обмеження, що стримують збільшення розмірів й зміну форми в певних межах. Зі збільшенням лінійних розмірів вдвічі площа поверхні клітини збільшується в 4 рази, а об’єм – у 8 разів. Це має важливе значення для обміну речовин, енергії та інформації із зовнішнім для клітини середовищем. Розміри клітин обмежуються передусім ефективністю дифузії, що забезпечує транспортування важливих йонів, елементів і молекул у цитоплазмі й крізь клітинну мембрану. Знання цитогенезу кожної клітини і того, як гени контролюють їхній нормальний розвиток, допоможуть науковцям розкрити механізми виникнення захворювань і впливати на самооновлення клітин.

Розвиток організму відбувається завдяки двом процесам:

-          клітинної проліферації — розростанню тканин унаслідок багаторазового поділу клітин

-           диференціації — утворенню різних клітин з початково однорідних.

Проліферація забезпечує ріст і диференціювання тканин у процесі індивідуального розвитку, забезпечує безперервне відновлення клітин і внутрішньоклітинних структур. У разі ушкоджень органів і тканин за допомогою проліферації усувається утворений дефект і нормалізується порушена функція. Іноді проліферація може виникати внаслідок порушень гормональних впливів і призводить до збільшення органа. Внаслідок проліферації клітин, що втратили здатність диференціюватися в клітини того чи іншого органа, розвивається пухлина.

Джерелом проліферації є недиференційовані (стовбурові) клітини тканини, які, періодично зазнаючи розподілу і подальшого диференціювання, поступово перетворюються на специфічні клітини цієї тканини і виконують характерну для неї функцію. Стовбурові клітини наявні в усіх тканинах під час їх ембріонального розвитку і зберігаються в багатьох тканинах зрілих організмів. Їх можна виявляти практично в кожній тканині дорослого організму, в якому вони беруть участь в регенерації, загоєнні ран. Показано, що кількість стовбурових клітин в організмі зростає при фізичних навантаженнях, у стресових ситуаціях і зменшується з віком.

Стовбурові клітини за своїми можливостями (потенцією) поділяють на такі основні категорії:

1) тотипотентні клітини – клітини, які можуть диференціюватися в будь-який тип клітин організму і з яких може утворитися цілий організм (наприклад, зигота, бластомери);

2) плюрипотентні клітини – клітини, які також можуть дати початок кожному типу клітин, але новий організм з них утворитися вже не може (наприклад, мезенхімні клітини, які дають початок клітинам крові, хрящової, кісткової та гладкої м’язової тканин);

3) уніпотентні клітини – клітини, які можуть перетворюватися лише на клітини одного типу (наприклад, клітини епітелію шкіри, сперматогоніїв)

Диференціація — це поява відмінностей між клітинами, утворення спеціалізованих клітин і тканин. Диференціація є незворотним процесом і диференційовані клітини містять такий самий набір генів (генотип), як і недиференційовані. Проте, переважна більшість генів неактивні, заблоковані. У процесі диференціації, з одного боку, включаються гени, під дією яких клітина має перетворитися на певний один тип, а з другого — пригнічувати ті гени, які могли б спрямувати її по іншому шляху диференціації. Отже, відмінності між клітинами, які мають однаковий набір генів, визначає диференціальна активність генів.

Диференціація клітин відбувається починаючи з ранніх стадій ембріогенезу і продовжується формуванням тканин під час диференціації настають зміни в цитоплазмі клітин унаслідок її взаємодії з ядром проте найбільш помітною є морфологічна диференціація (зміни внутрішньої та зовнішньої будови).

2.      Старіння та смерть клітин.

Старіння клітин – це природний закономірний і незворотний процес вікових змін будови й функцій клітин, що спричиняє зниження їхніх адаптивних можливостей.

Уперше клітинне старіння описав в 1965 р. Л. Гейфлік (нар. 1928), який  встановив, що нормальні клітини втрачають здатність до репродукції після певної кількості поділів. Подальші дослідження у цьому напрямі виявили, що в процесі старіння клітин змінюється не лише їхня здатність до поділу, а й структура та функціонування усіх її складників.

Ознаками старіння клітин організму людини є:

Поверхневий апарат. У клітинній мембрані спостерігаються ущільнення і потовщення, зменшення інтенсивності транспортування речовин, кількості міжклітинних контактів.

Цитоплазма. Змінюється щільність гіалоплазми, що позначається на інтенсивності біохімічних реакцій й біофізичних процесів. Однією зі сталих ознак старіння клітин є морфологічні й функціональні зміни мітохондрій. Коли старіюча клітина виявляє значне ушкодження своєї ДНК, вона продукує сигнали, що спонукають мітохондрії до утворення вільних радикалів, які «змушують» клітину гинути або припинити процес поділу. Ще однією з вікових змін клітини є утворення вакуолей у цитоплазмі, збільшення кількості лізосом, їх руйнування й вивільнення ферментів, що спричиняє пошкодження органел і мембрани. Ознаками клітинного старіння є й накопичення в залишкових тільцях пігменту старіння (ліпофусцину - продукту окиснення ненасичених ліпідів), зміна відповіді на дію чинників росту, зменшення вмісту води в клітині; зниження активності ферментів; збільшення вмісту холестерину; зменшення вмісту білка лецетину, збільшення кількості амітозів.

Генетичний апарат. З віком клітин зменшується і ущільнюється ядро, змінюється структура хроматину, зменшується транскрипційна активність еухроматину та швидкість реплікації ДНК, втрачає ефективність система репарації ДНК. Потужними активаторами старіння є двониткові розриви ДНК, що виникають внаслідок дії йонізуючої радіації (альфа-, бета-, гамма- й рентген-промені).

 Функціональні ознаки: знижується інтенсивність внутрішньоклітинного дихання; пригнічується біосинтез білка; зміна здатності реагувати на зовнішні стимули (ефект дії факторів росту та гормонів зменшується, дія токсинів, антибіотиків, радіації, теплового шоку — збільшується). За старіння клітин відбувається незворотне блокування клітинного циклу, пригнічується активність деяких генів. Разом зі втратою здатності до поділу клітини втрачають здатність до суттєвого оновлення.

У клітинах з віком проявляються не лише процеси старіння, а й розвиваються процеси антистаріння -  це природні генотипні (наприклад, системи репарації ДНК, система антиоксидантів, система мікросомального окиснення чужорідних речовин) та фенотипні (наприклад, підвищення інтенсивності гліколізу, поява багатоядерності й поліплоїдії у клітинах, збільшення об'єму мітохондрій за умов зниження їхнього числа, гіпертрофія апарату Гольджі) механізми.

Попри багаторічні ґрунтовні дослідження ще не з’ясовано причини старіння. Існує ряд гіпотез клітинного старіння, серед яких:

-молекулярно-генетичні гіпотези (вікові зміни є спадково запрограмованими),

-теломерна гіпотеза (скорочення теломер після кожного подвоєння хромосом і втрата здатності до поділу),

-гіпотеза вільних радикалів (причиною клітинного старіння є шкідливі впливи вільних радикалів),

-гіпотеза виснаження стовбурових клітин (уповільнюють свій поділ і не так часто перетворюються на соматичні клітини),

-гіпотеза порушення білкового гомеостазу (накопичення пошкоджених й змінених білків) та ін.

Причини загибелі клітин.

Смерть клітин може наставати як у нормі, так і в разі патології. Гинуть клітини в ембріональному розвитку (під час формування тканин і органів) й у дорослому організмі внаслідок старіння, в разі втрати функцій і під дією шкідливих чинників.

Розрізняють два види загибелі клітин: апоптоз і некроз.

Апоптоз – генетично запрограмована загибель клітини, в якій провідну роль виконують внутрішньоклітинні механізми. Цей вид загибелі клітин є енергетично залежним й регульованим процесом. У разі апоптозу ядро й цитоплазма діляться на кілька частин, не відбувається руйнування клітинної мембрани, вміст клітин не потрапляє в позаклітинне середовище й не спричиняє запалення.

Особливе значення апоптоз має в ембріональному розвитку, коли відбувається зміна ембріональних зачатків. У зрілому організмі апоптоз забезпечує клітинний гомеостаз – відносну сталість складу тканин і органів, а в разі старіння чи патології регулює кількість клітин в органах відповідно до зниження функціональних можливостей організму. Апоптоз також відіграє важливу роль в разі зараження інфекційними агентами, зокрема вірусними, у ліквідації пухлинних клітин.

Некроз – це загибель клітин у результаті незворотного пошкодження під дією шкідливих чинників(перегрівання, переохолодження, нестача кисню, порушення кровопостачання, дія отрут, хімічних препаратів, механічні травми). Цей процес генетично не запрограмований, є пасивним і не потребує затрат енергії. У разі некрозу відбуваються хаотичне руйнування клітинних мембран й органел, вивільнення ферментів й розщеплення вмісту. Некроз клітин супроводжується запаленням, що спричинене продуктами розпаду клітин. Реакція запалення – це основна фізіологічна відмінність некрозу від апоптозу.

Отже, загибель клітин може бути природним або патологічним процесом, що відбувається під дією генів або шкідливих чинників середовища. Апоптоз – запланована загибель клітин, а некроз – незапланована.

   4. Причини порушення клітинного циклу та їхні наслідки.

Клітинний цикл – це період існування клітини від одного поділу до іншого. Регуляція клітинного циклу здійснюється гормонами, чинниками росту, білками-циклінами і циклін-залежними ферментами, без яких неможливий перехід до поділу.

Наслідками порушення клітинного циклу є втрата здатності певних клітин до поділу, старіння клітин, загибель клітин, виникнення пухлин. Причинами порушень клітинного циклу можуть бути нестача поживних речовин, зміни впливів чинників росту, пошкодження ДНК, порушення подвоєння молекул ДНК і розходження хроматид, вірусні гени, зовнішні шкідливі впливи тощо.

Основними етапами клітинного циклу є інтерфаза та мітоз. Однак не всі клітини проходять ці етапи. Так, нестача поживних речовин або чинників росту змушує клітину переходити у фазу спокою (G0-фаза), упродовж якої поділу не відбувається. Прикладом порушення регуляції клітинного циклу є неконтрольований поділ клітин й виникнення пухлин. У нормі клітина, в якої пошкоджена ДНК, не вступає в S-фазу. У разі мутацій або епігенетичних змін генів, що відповідають за поділ клітин і цілісність геному (протоонкогени, антионкогени, гени-мутатори), анормальні клітини починають швидко розмножуватись. Як наслідок розвиваються новоутворення. Одним із механізмів захисту від них є апоптоз. Водночас є гени (антионкогени), що пригнічують утворення ракових пухлин.

Отже, порушення клітинного циклу зумовлюють генетичну нестабільність та порушення диференціації клітин.